Материалы и методы
Для подтверждения клинического диагноза «Х-сцепленная рецессивная хориоретинальная атрофия» и дифференциального диагноза данной патологии сетчатки с другими, клинически схожими формами ХСПДС, целью данной работы был дифференциально-диагностический поиск, а также разработка прямой и косвенной ДНК-диагностики Х-сцепленной рецессивной хориоретинальной атрофии, в том числе диагностики гетерозиготного носительства в отягощённой семье.
На сегодняшний день описано около 60 различных мутаций в гене RP2, большинство из которых являются аминокислотными заменами [15].
Ген RP2, ответственный за развитие периферической дегенерации сетчатки 2 типа, идентифицированный в 1998 году, расположен в регионе Xp11.4-p11.21 и состоит из 5 экзонов [10]. Одноимённый белок, кодируемый геном RP2 (референсный сиквенс мРНК-NM_006915) состоит из 350 аминокислотных остатков и характеризуется повсеместной экспрессией. Функция белка RP2 остаётся до конца неизученой. Известно, что белок RP2 встроен в плазматическую мембрану палочковых и колбочковых фоторецепторов сетчатки, обладает гомологией с тубулин-специфичным кофактором шаперонов С , и подобно ему стимулирует ГТФ-азную активность тубулина, участвуя таким образом в процессах проведения внутриклеточного сигнала и везикулярном транспорте[11,12,13,14].
Курсивом обозначены микросателлитные полиморфные маркёры, расположенные вблизи локуса RP2, с которыми проводился анализ сцепления. В скобках указан хромосомный регион локусов, координаты маркёров и гена RP2
Х-сцепленная рецессивная хориоретинальная атрофия (периферическая дегенерация сетчатки 2 типа, RP2, или пигментная ретинопатия, MIM 312600) Х-сцепленная форма пигментной дегенерации сетчатки, характеризующаяся прогрессирующей хориоретинальной атрофией в сочетании с периферической пигментной дегенерацией, приводящей к сужению полей зрения, гемеролапии, снижению остроты центрального зрения и нарушению цветоощущения. Однако, перечисленные клинические признаки RP2 не являются специфичными для данной патологии и характерны для некоторых других форм ХСПДС. Таким образом, высокая клиническая гетерогенность ХСПДС, ведущим признаком которых является хориоретинальная дегенерация глазного дна, не позволяют на клиническом уровне однозначно определить форму заболевания в конкретной семье. Среди форм с Х-сцепленным рецессивным типом наследования сходной клинической картиной характеризуются хориодермия (OMIM 303100), периферическая дегенерация сетчатки 3 типа (RP3, OMIM 300389) и периферическая дегенерация 6 типа (RP6, OMIM 312612). Значительным сходством обладают формы RP2 и RP3, практически не отличающиеся по своей клинике (Рис.1) [9].
На сегодняшний день известно о пяти локусах ХСПДС: RP2 (MIM 312600) (Xp11.4-p11.23) [4], RP3 (MIM 312610) (Xp21.1) [5], RP6 (MIM 312612) (Xp21.3-p21.2)[6], RP23 (MIM 300424) (Xp22)[7] и RP24 (MIM 300155) (Xq26-q27)[8]. Однако гены идентифицированы только для двух локусов: RP2 (ген RP2, MIM 312600) и RP3 (ген RPGR, MIM 312610). В соответствие с названием указанных генов, выделяют формы ХСПДС - RP2 и RP3. Мутации в соответствующих генах являются причиной возникновения 70% и 10% случаев ХСПДС, соответственно [9].
На сегодняшний день картировано около 30 генетических локусов изолированной НПДС, которая характеризуется тремя типами наследования: аутосомно-рецессивным, аутосомно-доминантным и Х-сцепленным [2]. Аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования являются самыми частыми среди всех НПДС, их частоты сотавляют 84% и 10%, соответственно [3]. На долю Х-сцепленного типа наследственных пигментных дегенераций сетчатки (ХСПДС) приходится около 6% всех случаев пигментной дегенерации сетчатки, однако данный тип характеризуется наибольшей тяжестью клинического течения [3].
В настоящее время известно около 100 клинико-генетических форм наследственных дистрофических заболеваний сетчатки и хороидеи, которые характеризуются значительным клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью. В популяциях с разной генетической структурой, данная группа наследственных заболеваний является одной из наиболее частых, приводящих к слепоте с рождения или в среднем возрасте. Для наследственных периферических дегенераций сетчатки (НПДС), являющихся одними из представителей данной группы наследственных патологий, частота встречаемости составляет 1-2 человека на 10000 населения в Российской Федерации[1].
Значительный клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность являются характерными признаками Х-сцепленных наследственных пигментных дегенераций сетчатки (ХСПДС). В данной работе проведён дифференциально-диагностический и молекулярно-генетический анализ ХСПДС в отягощённой татарской семье. В результате исследования показана косегрегация заболевания с локусом Х-сцепленной рецессивной хориоретинальной атрофии (RP2), (Хр11.3) и обнаружена неописанная ранее мутация c.10_12delTTC в экзоне 1 гена RP2. Полученные молекулярно-генетические и дифференциально-диагностические данные позволили подтвердить диагноз «Х-сцепленная рецессивная хориоретинальная атрофия» в семье.
Хлебникова О.В., Гудзенко С.В., Беклемищева Н.А., Поляков А.В.
Дифференциальная диагностика и молекулярно-генетический анализ Х-сцепленной рецессивной хориоретинальной атрофии.
Дифференциальная диагностика и молекулярно-генетический анализ Х-сцепленной рецессивной хориоретинальной атрофии.
метро "Каширская", первый вагон из центраe-mail:khlebnikova@med-gen.ru
Адрес:115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1,
Приемные дни:вторник, среда, четверг с 10 до 15 часовЗапись на прием по телефонам:+7 (499) 324-87-72+7 (499) 324-18-65+7 (499) 324-31-57
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН
НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ
Дифференциальная диагностика и молекулярно-генетический анализ Х-сцепленной рецессивной хориоретинальной атрофии.
Комментариев нет:
Отправить комментарий